分子腫瘤專家組 拆解基因密碼 度身設計治癌

【明報專訊】分子生物科技發展一日千里,新技術、新發現對臨牀醫學的影響愈來愈大;尤其是腫瘤醫學,在生物分子科學的應用上可謂站在最前線。「分子腫瘤專家組」(Molecular Tumor Board, MTB)由腫瘤科醫生、病理科醫生、醫學遺傳學家、腫瘤基因科學家、生物信息學專家和藥理專家組成,分析利用次世代定序(NGS)的腫瘤基因,尋找治療方案及追蹤用藥後反應。   個人化治療——把病人腫瘤組織送到實驗室做NGS排序,排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學分析,再編輯成報告作臨牀參考。(明報製圖)   身體每個正常細胞的運作,都是由極之精密的基因系統所控制,令每個細胞互相配合成為一體。而腫瘤的形成、生長和擴散,很大程度上是由於這個複雜的基因系統出現了突變,令本來有秩序的新陳代謝出現問題而失去控制。 人類在1950年代發現基因的基本單位DNA,生命的秘密就蘊藏在DNA(A/T/G/C)組成的密碼之中。由於當年解讀密碼(DNA排序)的生物化驗相當繁複和昂貴,人類在1970年才發現第一個致癌基因(SRC)。直到2000年,集合全球生物科技力量,人類整個基因圖譜的排序才首次完成,共發現了約20,000個基因。然而這只是第一步,譯出密碼並不等於明白密碼背後的功能。   個人化治療——把病人腫瘤組織送到實驗室做NGS排序,排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學分析,再編輯成報告作臨牀參考。(jxfzsy@iStockphoto)   NGS排序成本大降 4周有結果 在技術水平的限制下,直至21世紀頭10年,分子生物學在臨牀生物學上的應用,只限於個別、單一的基因分析,對大部分腫瘤病人的治療沒有直接影響。對同一源頭、同一分期的腫瘤,每一個病人的治療方案都是一樣。   直到2000年左右,分子生物學對基因排序技術取得突破;排序成本從2008年開始大幅下降,使DNA排序的準確度、速度大幅提升,從而逐漸進入臨牀應用階段。利用次世代定序(next generation sequencing,NGS。相關報道:goo.gl/3CA57v)作個別病人樣本的全面DNA排序,所需時間由幾個月縮減到一天以內,成本亦以幾何級數下降。分子腫瘤學研究發展加快了,新藥物研究的效率也提高了,NGS技術使個人化腫瘤治療進入臨牀使用成為可能。美國食品及藥物管理局在2017年正式認可首個NGS腫瘤基因排序平台。   NGS腫瘤基因排序和精準治療已經引入香港。在得到病人的同意後,腫瘤科醫生可以把病人的腫瘤組織送往海外的實驗室做NGS排序。現時的NGS排序都是由商業公司經營,不同的平台在技術層面上稍有不同,但大致都包括約300至500常見的致病基因。排序後的複雜基因密碼會經過生物信息學(bioinformatics)分析,再編輯成報告作臨牀參考。從病人簽署同意書到分析報告完成,約需4周。   依報告設計——腫瘤科醫生根據NGS的分析報告,為病人設計個人化的腫瘤治療方案。(noipornpan@iStockphoto)   增加認知癌細胞生物特徵 腫瘤科醫生可以根據報告的建議,為病人設計個人化的腫瘤治療方案。例如肺癌細胞若帶有一種皮膚癌常見的基因突變(BRAF V600E),該肺癌病人便可以考慮使用針對皮膚癌BRAF的藥物。除了標靶治療以外,部分NGS報告亦會分析腫瘤對免疫治療或不同化療的敏感度。   透過先進的NGS排序科技,醫生大大增加了對癌細胞生物特徵的認知,令部分病人在臨牀治療上直接獲益。但是生物資訊的增加,同時也帶來一些難題。首先,NGS的結果可能和一些傳統化驗報告不脗合,不同平台的技術和品質控制也有參差。同一個基因內,不同位置、不同種類的突變,對基因的功能以至癌症的特徵都會有截然不同的影響。此外,如何演繹NGS報告的用藥建議亦大有學問。一個腫瘤可能帶有多個基因變化,究竟應該針對哪一種變化用藥,還是多藥一起使用,現時並沒有很好的指引。   追蹤分析用藥後反應 面對以上難題,香港大學醫療系統(HKU Health System)成立了分子腫瘤專家組MTB,幫助前線腫瘤科醫生更好發揮分子生物醫學的臨牀價值。MTB的專家每月定期開會,討論NGS排序個案並針對每個個案作出分析總結,亦會對個案用藥後的反應追蹤分析。MTB在海外的大型腫瘤中心已是常規服務之一,對推進個人化腫瘤治療有重要的功能。港大希望透過MTB提高本地的腫瘤醫學水平,歡迎全港腫瘤科醫生轉介個案討論研究。​   文:林泰忠(香港大學臨牀腫瘤科臨牀助理教授) 編輯:梁小玲 電郵:feature@mingpao.com Read more

10分鐘驗癌法面世 澳洲研發

【明報專訊】澳洲科學家研發出嶄新癌症快速檢測法,可透過偵測血液中的癌細胞基因痕迹,確認身體是否有癌細胞,10分鐘內便有結果,初步測試準確度更高達九成。專家稱,測試方法簡便可靠且成本低廉,而且在癌症初期已可發現,有望用作定期癌症篩查,並提高治癒率。   澳洲昆士蘭大學專家研發出10分鐘快速驗癌方法。左一為開發該方法的化學系教授特勞。(網上圖片)   偵測血中癌細胞基因痕迹 新檢測法由昆士蘭大學化學系教授特勞(Matt Trau)開發,建基於健康細胞與癌細胞的DNA特性差異而設計。健康細胞的DNA上有許多名為甲基(methyl)的分子結構,以控制基因運作,確保細胞功能正常。不過癌細胞的DNA上的甲基只集中於特定位置,其他大部分位置幾乎沒有甲基,助癌細胞不斷生長。研究員經測試發現,此特性可見於乳癌、前列腺癌、直腸癌與淋巴癌的DNA,亦會令健康細胞與癌細胞的DNA在水中有顯著不同的表現,包括附着於金屬表面的方式。 研究員便將黃金的納米粒子加入水中,製作癌細胞測試劑。黃金納米粒子令水呈粉紅色,正常細胞DNA附在其表面時,會將水變成藍色,而癌細胞DNA附上其表面後,卻不會令水變色。研究員以200個人體細胞DNA樣本測試,成功檢測出九成癌症DNA樣本,即使樣本DNA含量極低亦有顯著效果。   可檢測早期癌症助籂查 現時要確診癌症,須從疑似癌症腫瘤切取樣本化驗,當中涉及入侵性程序,亦需病人自行察覺病徵,很多時已非初期患癌。參與研究的卡拉斯科薩(Laura Carrascosa)博士指出,新檢測法雖然不能指出患癌位置或嚴重程度,但其好處在於成本非常便宜,而且操作方法極為簡單,也在癌症發病初期已可檢測得到,相信可輕易為診所採用作癌症篩查,及早讓醫生詳細跟進。 特勞教授亦稱,新檢測法涉及的DNA特徵似乎是簡單普遍的癌症指標,有助以單一方式測試多種癌症,而毋須採用複雜的DNA排序來確認。未來將展開臨牀測試,並確認測試是否適用於診斷其他癌症。研究報告刊於《自然通訊》期刊。 (綜合報道) Read more

醫言有理:重編基因影響後代

【明報專訊】近期城中熱談,有科學家為愛滋病父母所產生的胚胎進行基因排序重編,目的是防止嬰兒將來受到愛滋病毒感染,事件引發不少倫理問題。大家關注嬰兒出生前並沒有能力同意接受這項試驗,重編基因可能誘發不良反應,並對往後的子孫後代所造成的潛在影響。   (網上圖片/明報製圖)   父親的「精子」(Sperm)和母親的「卵子」(Egg)結合成為「胚胎」(Embryo),內含「基因密碼」(Genetic codes),控制細胞蛋白質的製造及新陳代謝,從而操縱細胞功能。細胞基因密碼一半來自父親,一半來自母親,共同決定嬰兒出生後的體質和形態。 基因科技一日千里,現已有多種方法改變細胞的「基因排列」(Gene sequences),甚至控制細胞製造某種蛋白質的功能,包括「基因治療」(Gene therapy)為細胞引入新基因、「重編基因列序」(Gene editing)更改基因的原有排列、「基因沉默」(Gene silencing)使用遺傳技術來降低基因的表達水平。 這些基因科技可應用於不同類型的細胞,體外細胞的基因受到改變,回輸入患者體內,可作治療疾病之用。單一基因出現變異而致病(Single gene defect),如缺乏「第八血凝固因子」(Factor VIII)的「血友病」(Haemophilia),「基因治療」可提供一個正常的基因,取代本身已變異的基因。 基因技術亦可應用於「癌症免疫治療」(Cancer immunotherapy),例如「嵌合抗原受體T細胞」(Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T);醫生為患者的T細胞加入CD19「嵌合抗原受體」,令T細胞具能力攻擊自身體內含CD19的癌細胞,可有效控制多種急性淋巴白血病及淋巴癌。   重編基因列序出錯 或誘發癌症 跟基因治療稍有不同,「重編基因列序」涉及直接改變細胞內原有基因組的列序,技術更加複雜。「重編基因列序」利用「內切核酸酶」(Endonuclease)切割掉某段不良的基因,然後將兩個切割末端合併或修復。在修復過程中,原有的基因被新的基因列序所取代。切割和修復的精確度必須極高,避免出現錯誤的基因列序,因而引發不良後果;「致癌基因」(Oncogene)、「腫瘤抑制基因」(Tumour suppressor gene)或「DNA修復基因」(DNA repair gene)受到破壞,皆有機會誘發癌症。   文:梁憲孫(血液及血液腫瘤科專科醫生) Read more

甲亢藥唔受得 DNA出錯?偵測基因變異 遠離併發症

【明報專訊】一劑藥,有人藥到病除,有人卻出現不良反應,用藥後全身出疹、發燒、肝腎衰竭……過去歸咎個人體質「唔受得」,香港大學醫學院研究發現,一些藥物不良反應,甚至是疾病的併發症,原來是基因作怪。 近年,醫學界積極發展精準醫學(Precision Medicine),精準醫學一詞,是2015年奧巴馬在任美國總統時提出的發展計劃。根據National Institutes of Health(NIH)解釋,就是在治病和防病計劃中,需要同時考慮每一個病人的基因、環境、生活等因素,找出最適合的方案。 簡單說,精準醫學主要是根據個人DNA度身訂做的個人治療。 藥後不適 非肝腎異常 一直以來,當病人用藥後現不良反應,以前會懷疑是肝功能、腎功能異常,但如果檢查後證實肝、腎功能正常,就當作原因不明。」香港大學藥理及藥劑學系助理教授張正龍指出,港大醫學院基因研究中心針對甲狀腺機能亢進(簡稱甲亢)的基因研究,發現部分病人用藥後,出現嚴重藥物不良反應,白血球數量下降,出現發燒、感染,原來與基因有關。 甲亢是指甲狀腺分泌過多荷爾蒙,超過半數病因是格雷氏症(Graves’ Disease)所致,因為自身免疫系統失調,抗體攻擊甲狀腺,令甲狀腺製造過多甲狀腺荷爾蒙,由於體內多個器官包括心臟、肌肉、眼睛、骨骼、皮膚等都受到甲狀腺影響,甲亢患者會有心跳過快、手震、眼凸、體重下降等不適。張正龍指出,治療甲亢,香港一直使用口服藥他巴唑/卡比馬唑(MMI/CMZ)及丙硫氧嘧啶(PTU),已經使用超過50年,十分有效;但當中有0.2%至0.5%病人,出現用藥後不良反應白血球過低症。 留意藥後反應 假感冒真併發 「一名病人服用抗甲亢藥,數天後發燒,以為是感冒,自行服用退燒藥,但發燒持續數天不退,並感到全身乏力,最終要電召救護車送院;另外一名病人在用藥一星期後發高燒,加上皮膚出現紫斑,入院求醫。」張正龍指出,白血球過低症的早期徵狀與感冒、上呼吸道感染相似,所以提醒開始服用抗甲亢藥物的病人,服藥後30天內出現類似感冒的徵狀,如﹕發燒、喉嚨痛,就要立即求醫。 併發白血球過低症 宜停藥改開刀 「當發現是因為藥物不良反應引起白血球過低症,一般情况下,當停用相關藥物,白血球會慢慢回升;但若延誤診治,過去有病人因而送進深切治療,甚至有死亡案例。」張正龍在香港十間公立醫院,找到24名曾服用抗甲亢藥物而出現白血球過低症的病人基因,分析後結果發現第六條染色體中的HLA基因異常,「HLA基因,目前已知,會導致服用抗腦癇症藥物的病人,出現嚴重皮膚藥物過敏反應『史帝芬強生症候群』(SJS)有關。而今次結果顯示,帶有HLA-B*380201基因的人,超過九成病人會出現白血球過低症」。 現在,港大為十間公立醫院的甲亢病人提供免費基因測試,希望及早找出可能因服用抗甲亢藥物出現不良反應的病人。張正龍表示,一旦驗出帶有HLA-B*380201基因,病人就應避免服用口服抗甲亢藥物,而需要考慮手術切除甲狀腺或放射碘治療。 男患者會「被鬼壓」? 除了藥物不良反應,有甲亢病人投訴「被鬼壓」,原來亦與基因有關。 「尤其甲亢未受控制的病人,如未知自己患病或沒有定時服藥,會併發甲狀腺間歇性癱瘓(TPP),病人說夜間睡眠時突然全身動彈不得,但頭腦清醒,形容是『被鬼壓』。」張正龍解釋,TPP是甲亢的其中一個併發症,常見於東方男性,香港有13%的甲亢男患者患有TPP,病人會出現低血鉀,肌肉無力,「被鬼壓」是因為手腳肌肉無力所以無法動彈,嚴重可影響呼吸和心臟肌肉,引致呼吸停頓、心律不正,需要送院補充鉀質。 「研究發現,TPP與KCNJ2基因有關,但只影響男性。男性甲亢病人若帶有這個基因變異,將有三分之一機會患上TPP。」張正龍表示,帶有這個基因的甲亢病人,就需要準時服藥,將甲狀腺水平控制好。 ■知多啲 基因醫學講座 解碼甲狀腺 香港大學醫學院基因研究中心和藥理及藥劑學系,將舉辦「基因醫學解碼II﹕對症下藥」公開講座,讓公眾了解香港基因醫學的發展,加深對與基因有關的健康問題的認識。 ◆3月主題:甲狀腺解碼 講者﹕張正龍(香港大學藥理及藥劑學系助理教授) 譚宛婷(註冊藥劑師、香港大學藥理及藥劑學系講師) 日期:3月11日(本周六) 時間:下午3:30至5:00 地點:香港大學百周年校園平台三樓CPD-3.04講堂 報名及查詢﹕ 1. 到hkuehealth.org網上登記,成功登記人士會於兩個工作天內收到通知 2. 於辦公時間致電2831 5087(上午10:00至下午5:00) 文:鄭寶華 編輯:林信君 Read more